Azaz Perancangan Obat

 

 

A. HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS 

 

Aktivitas biologis suatu obat diperoleh setelah terjadi interaksi senyawa dengan molekul spesifik dalam obyek biologis. Interaksi tersebut ditunjang dengan spesifisitas sifat kimia fisika senyawa yang tinggi. Aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fisika obat, dan merupakan fungsi dari struktur molekul obat.

Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivits biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu dengan menggunakan model HKSA, akan lebih banyak menghemat biaya ataulebih ekonomis, karena untuk mendapatkan obat baru dengn aktivitas yang dikehendaki, factor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek.

Pendekatan hubungan struktur dan aktivits biologis mulai berkembang dengan pesat dengan dipelopori oleh Corwin Hansch dan kawan-kawan, yang menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia fisika umum seperti kelarutan dalam lemak, derajat ionisasi atau ukuran molekul. Setelah itu hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimia fiiska yaitu parameter hidrofobik,

elektronik dan sterik.

1. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson 

 

Free dan Wilson (1964) mengembangkan suatu konsep hubungan struktur dan aktivitas biologis obat yang dinamakan model de novo atau model matematik Free-Wilson. Bahwa respon biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus substituent terhadap aktivitas senyawa induk, yang dinyatakan dengan persamaan:

Log 1/C = Σ S + µ

Log 1/C = logaritma aktivitas biologis

Σ S = total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk

µ = aktivitas biologis senyawa induk

pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona yang berbeda

Log 1/C = Σ An.Bn+ µ

Σ An.Bn= total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona terhadap aktivitas senyawa induk

Jumlah senyawa yang disintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada tiap-tiap zona dari senyawa induk

Jumlah senyawa minimal yang disintesis untuk dapat dianalisis secara Free Wilson

N = 1 + Σj(ni-1)

 j = jumlah kedudukan substituen

ni= jumlah substituen pada kedudukan i

Untuk menghitung konstribusi masing-masing digunakan perhitungan statistik cara matriks dan analisis multiregresi linier dengan bantuan computer program QSAR. Hasilnya diperoleh gugus-gugus yang memberikan sumbangan optimal terhadap aktivitas biologis struktur induk.

Kekurangan model Free-Wilson  :

· Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat tidak linier atau bila ada interaksi antar substituen

· Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar

Kelebihan model Free-Wilson :

· Dapat menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia dan aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona

· Model ini digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari senyawa-senyawa yang diteliti dan uji aktivitas lebih lambat dibanding dengan sintesis turunan senyawa

2. Model Pendekatan HKSA Hansch 

 

Hansch (1963) mengemukakan konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituent yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik dan sterik. Model ini disebut model hubungan energy bebas linier atau penekatan ekstratermodinamik.

Konsep Hansch berdasarkan persamaan Hammett

Log (kx/kH) = ρ σ

kxdan kH: tetapan kesetimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi dan senyawa induk

ρ : tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi serta jenis senyawa

σ : tetapan yang tergantung pada jenis dan kedudukan substitusi

Untuk menimbulkan aktivitas biologis molekul obat harus melalui proses-proses berikut: 

 

1. Proses perjalanan acak, mulai saat obat diberikan kemudian menembus membran biologis sampai ke tempat aksi. Proses ini berhubungan dengan koefisien partisi (P) 

 

2. Pengikatan obat pada tempat reseptor (kx). Proses tergantung pada ukuran molekul obat dan densitas elektron dari gugus yang terikat Sifat hidrofilik dan lipofilik yang dinyatakan dengan log P – kurva parabolik (sebagai bentuk kesetimbangan hidrofilik dan lipofilik). Kurva parabolik

melalui persamaan umum Y = aX2+ bX + c.

 

B. ASAS PERANCANGAN OBAT

 

Rancangan Obat adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada,yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaranyang sistematik dan rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin.

Langkah-langkah perancangan obat

 

1. Mencari senyawa penuntun (lead compound), yaitu senyawa yang digunakan sebagai pangkal tolak modifikasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti aksi terapeutik, aksi toksik,regulasi fisiologis, hormon, dan feromon, serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia dan patologi pada hewan atau tumbuh-tumbuhan.

 

2. Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau modifikasi struktur), yaitu mensintesis sejumlah turunan senyawa penuntun, melakukan identifikasi strukrtur dan menguji aktivitas biologisnya. Gugus atau substituen yang disubsitusikan dapat dipilih dengan menggunakan metode Topliss, metode pencarian Fibonacci, metode Rangkaian optimisasi simpleks atau Analisis klaster. Jumlah senyawayang disintesis tergantung dari metode yang digunakan. 

 

3. Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara strktur-aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan statistik analisis regresi. Pada tahap ini umumnya digunakan model LFER Hansch (model ekstratermodinamik) atau model de novo Free-Wilson.

Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA model Hansch adalah parameter lipofilik seperti log P, , f dan Rm, parameter elektronik, seperti pKa,π ∂, ∂i, ∂*, F, dan R, serta parameter sterik, seperti MR, (P), Es, L, dan B1-B5.

 

4. Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan merancang sejenisnya untuk mengembangkan dan menyempurnakan hubungan tersebut. Peneliti harus sudah yakin bahwa senyawa sejenis yang akan disintesis merupakan pilihan ”terbaik” secra hipotesis.

 

5. Merancang penggunaan bentuk sediaan obat yang sesuai.

6. Merancang aturan dosis yang sesuai

7. Evaluasi Klinik

Langkah ke 5, 6 dan 7 pada umumnya melibatkan bidang disiplin ilmu yang lain seperti farmasetika, farmakologi, biokimia, toksikologi dan kedokteran

DOCKING MOLEKULER

 
Merupakan suatu metode komputasi yang digunakan untuk menggambarkan interaksi antara suatu molekul sebagai ligan dengan suatu reseptor atau protein. Reseptor atau target pada proses docking dapat diperoleh dari hasil eksperimen seperti NMR dan Kristalografi Sinar X ataupun hasil homologi modeling. Molecular docking sebagai salah satu metodologi dalam structure-based virtual screening, dimulai pada awal tahun 1980-an. Secara umum, tujuan dari studi docking adalah membuat  pemodelan struktur yang akurat dan prediksi aktivitas yang tepat. Saat ini docking sudah digunakan dalam mendesain obat-obatan maupun antiviral dan digunakan sebagai tahap seleksi awal dari banyak substrat sehingga pada saat percobaan pada laboratorium basah akan semakin mudah karena jumlah sampel uji semakin sedikit, walaupun dapat terjadi ketidaksesuaian antara hasil bioinformatika dengan laboratorium basah (false positive atau false negative)
Terdapat dua pendekatan yang terkenal yaitu teknik mencocokan substrat dengan protein sebagai suatu komplemen, dan proses docking yang menghitung derajat energi bebas. Kedua teknik ini memiliki keunggulan dan kelemahan masing-masing.
Docking dapat diumpamakan sebagai proses gembok dan kunci pada interaksi enzim dan substrat. Kunci akan masuk pada lubang di gembok, dan mengubah konformasi (bentuk) gembok (terbuka atau tertutup). Dalam pengertian ini, gembok merupakan enzim dan kunci merupakan substrat. Docking juga digunakan untuk proses optimasi yang mendeskripsikan kecocokan terbaik, sehingga definisi yang lebih cocok bukan teori gembok dan kunci tetapi sarung tangan yang dapat dipakai di tangan kiri maupun kanan.
Pada proses docking, molekul-molekul yang terlibat dapat dianggap sebagai atom-atom, permukaan, atau grid yang mewakili molekul tersebut. Proses docking terdiri atas beberapa tahap yang kompleks. Proses ini diawali dengan penerapan docking algorithm yang memposisikan ligan pada sisi aktif dengan konformasi tertentu dan urutan pencarian konformasi tertentu, kemudian scoring function yang melengkapi docking algorithm akan mengevaluasi konformasi dengan melakukan perhitungan berdasarkan sifat fisikokima untuk memperoleh struktur molekul yang optimal. Berdasarkan proses tersebut, suatu program molecular docking merupakan kombinasi dari scoring function dan docking algorithm.
Salah satu aplikasi yang telah ada yaitu penemuan antiviral baru seperti saquinavir. Saquinavir dapat digunakan untuk menghambat kerja enzim protease HIV. Protease HIV digunakan oleh virus HIV dalam proses pematangannya. Ketika komponen-komponen virus yang belum begitu jadi harus dicacah dahulu sehingga menjadi komponen-komponen yang siap dirakit. Antiviral yang sedang diteliti tidak hanya menghambat enzim ini saja, tetapi melalui bioinformatika bisa mengeksplorasi penghambatan infeksi virus ini ditempat lainnya seperti mencegah virus ini dapat penetrasi, dan sebagainya.
Dari uraian diatas dapat diinformasikan bahwa dinamika molekuler dan docking molekuler mempunyai kaitan yang saling melengkapi. Dengan pengertian bahwa pada dinamika molekuler menghitung simulasi aktivitas dari pergerakan atom dan molekul dengan menggunakan perhitungan pada gaya newton dalam rentang nanoseconds. Sehingga dapat dipelajaridan mengevaluasi sifat molekul secara komputasional. Baik dari struktur, pelipatan protein, stabilitas protein,dsb. Kemudian untuk menyempurnakan simulasi tersebut maka digunakan metode komputasi docking molekuler membuat untuk  pemodelan struktur yang akurat dan prediksi aktivitas yang tepat.

Referensi

http://dokumen.tips/documents/makalah-kimed-hksa-sri-rahmawati.html

http://dokumen.tips/documents/makalah-rancangan-obat-rasionaldocx.html
http://kamal.web.unej.ac.id/2015/05/11/hubungan-dinamika-molekuler-dan-docking-molekuler/

Siswandono, Bambang Soekardjo. 1998. Prinsip-Prinsip Rancangan Obat. Surabaya:

Airlangga University Press