Tugas Kelompok "HISTAMIN"

1.      HISTAMIN

Senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil. Mediator kimia yang dikeluarkan pada fenomena alergi.

Ø  MEKANISME KERJA HISTAMIN

•      Menimbulkan efek ketika berinteraksi dengan reseptor histaminergik, yaitu reseptor H1, H2, dan H3.

•      Histamin berinteraksi dengan H1 menyebabkan sembab, pruritik, dermatis, dan urtikaria.

•      Histamin berinteraksi dengan H2 menyebabkan peningkatan sekresi asam lambung yang menyebabkan tukak lambung.

•      Reseptor H3 yang terletak pada ujung syaraf jaringan otak dan jaringan perifer mengontrol sintesis dan pelepasan histamin, mediator alergi, dan peradangan. 

Ø  REAKSI ALERGI

1.      ANTIHISTAMIN

•      Obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2, dan H3.

•      Berdasarkan hambatan pada reseptor khas, antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok yaitu; antagonis H1, antagonis H2, dan antagonis H3.

•      Antagonis H1 dievaluasi berdasarkan  kemampuannya menghambat kejang karena induksi histamin pada secarik ileum marmot terpisah.

•      Antagonis H1 bermanfaat untuk mengurangi gejala alergi karena musim atau cuaca.

•      Selain itu antagonis H-1 juga digunakan sebagai antiemetik, antimabuk, anti parkinson, antibatuk, sedatif, antipsikotik, dan anestesi setempat.

•      Efek samping antagonis H-1 antara lain mengantuk, kelemahan otot, gangguan koordinasi pada waktu tidur, gelisah, tremor, iritasi, kejang dan sakit kepala.

Ø  ANTAGONIS H1

 

•      ANTAGONIS H1

 Turunan eter aminoalkil

  Turunan etilendiamin

  Turunan alkilamin

  Turunan piperazin

 Turunan fenotiazin

 Turunan lain-lain

TURUNAN ETILENDIAMIN

N (X)                   : atom penghubung

Rantai 2 atom C  : penghubung gugus diaril inti dengan gugus amino tersier.

•      Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. 

•      Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin.

•      Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral.

•      Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis.

•      Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.

 BEBERAPA CONTOH ANTIHISTAMIN TURUNAN ETILEDIAMIN

 

 

 Contoh Etilendiamin :

•      Tripelenamin HCl (Azaron, Tripel);

•      Antazolin HCl (Antistine);

•      Mebhidrolin nafadisilat (Incidal, Histapan), dan

•      Bamipin HCl (Soventol).

Fenbenzamin merupakan salah satu anti histamin kuat yang ditemukan oleh Halpern (1942), dan merupakan model untuk deret senyawa yang mempunyai struktur umum.

Sintesis dan evaluasi hayati senyawa dengan struktur ini menghasilkan banyak anti histamin yang dipakai dalam klinik.

 Tripelenamin sitrat USP, Pyribenzamin citrate; PPZ; 2-benzil [{2-(dimetil-amino)-etil}amino] piridin dihidrogen sitrat (1:1)

•      Merupakan turunan fenbenzamin dengan satu penggantian isosterik sederhana, yaitu gugus fenil diganti dengan gugus piridil.

•      Penggaraman dengan asam sitrat, karena garam sitrat kurang pahit dibanding garam HCl, sehingga rasanya lebih enak.

•      Karena berbeda bobot molekulnya dosis kedua garam harus disetarakan: 30 mg garam sitrat setara dengan 20 mg garam hidrokloridanya.

Tripelenamin Hidroklorida

•      Garam tripelenamin HCl merupakan serbuk kristal putih dan akan berubah menjadi gelap dengan adanya cahaya.

•      Garam yang larut dalam air (1: 0,77) dan dalam alkohol (1:6). Mempunyai pKa sekitar 9 , pada larutan 0,1 % merupakan pH 5,5.

•      Jika diberikan per oral, absorbsinya baik dan efektifitasnya sama dengan difenhidramin dan reaksi sampingnya lebih sedikit dan lebih ringan.

•      Menyebabkan kantuk dan harus dihindarkan pemakaian dengan minuman beralkohol.

 Pirilamin Maleat USP ; 2-[(2-dimetilaminoetil-9-p-metoksibenzil) amino] piridil  bimaleat

•      Basa bebas berbentuk seperti minyak, tersedia sebagai garam asam maleat., yang berupa serbuk kristal putih dengan sedikit bau, berasa pahit dan asin.

•      Merupakan antihistamin yang kurang poten, tetapi poten dalam meng-antagonis kontraksi terinduksi histamin pada ileum marmot.

•      Oleh karena mempunyai daya anestetika lokal, tidak boleh dikunyak harus bersama makanan.

  Metapirilen HCL USP ;  Histadyl HCL; 

       2-[(dimetilamino- etil) (2- tienil)-amino piridin monohidroklorida

•      Berupa  serbuk kristalin putih, rasa pahit, larut dalam

     air, alkohol dan kloroform, larutannya mempunyai

     pH 5,5.

•      Cincin tiofen dianggap isosterik dengan cincin benzena

     dan isoster ini memperlihatkan aktivitas yang sama.

•      Konformasi trans-metapirilen lebih disukai untuk dua

      atom nitrogen etilen diamina.

  Tonzilamin HCL;  2-[ Z(2-dimetilaminoetil) (p-metoksi- benzil) amino] pirimidin  hidroklorida

•      Berupa  serbuk kristalin, larut dalam air, alkohol dan kloroform.

•      Larutannya  2% dalam air mempunyai pH 5,5.

•      Aktivitasnya sama dengan tripelenamin tetapi kurang toksis.

 

  HUBUNGAN  STRUKTUR DAN  AKTIVITAS  ANTAGONIS-H1

Struktur umum : mengandung  gugus etil amin, gugus amina tertier,mengikat 2 cincin aromatik .

X= CO, adl tur. aminoalkil eter, m’timbulkan efek sedasi yg besar.

X = N, adl tur. etilendiamin, lebih aktif, tetapi juga lebih toksik.

X = C, adl tur. alkilamin, kurang aktif, tetapi toksisitasnya lebih rendah.

  HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS ANTAGONIS-H1

Atom X kiral : meningkatkan potensi & selektivitas pd reseptor H1. Bila pusat asimetrik terletak pada atom C dimana terikat gugus dimetilamino, aktiv.nya hilang.

Cincin aromatik membentuk ikatan hidrofob dg reseptor H1.

•      Potensi max  : 2cincin aromatik tidak terletak pada bidang yg sama.

•      Monosubstitusi ggs yg mpy efek induktif (-),seperti Cl atau Br, pada posisi para cincin aromatik :   meningkatkan  aktivitas 

•      Disubstitusi pada posisi para : menurunkan aktivitas

•      Substitusi pada posisi orto atau meta  : menurunkan aktivitas 

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS ANTAGONIS-H1

Struktur umum : Ar(Ar’-CH2)N-CH2-CH2-N(CH3)2. Mrp antagonis-H1 dengan keefektifan yg cukup tinggi, meskipun efek depresan SSP & iritasi lambung cukup besar.

ü  Hubungan struktur dan aktivitas :

•      Substitusi isosterik ggs fenil dg gugus 2-piridil, seperti pd tripelenamin : aktivitas meningkat, toksisitas turun.

•      Substitusi ggs metoksi pada posisi para ggs benzil tripelenamin, seperti pada pirilamin : aktivitas meningkat & masa kerja obat lebih panjang.

•      Atom N mrp bag. dari struktur heterosiklik, mis. pada antazolin : aktivitas tinggi.

 HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS ANTAGONIS-H1

ü  Aktivitas optimal:

atom N ujung brp amin tersier, dimana bermuatan (+) pd pH fisiologi yang mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion.

•      N-dimetil : aktivitas tinggi & perpanjangan atom C : mnurunkan aktivitas.

Atom N mrp bag. dari struktur heterosiklik : aktivitas tinggi. Kuarternerisasi dr N rantai samping tdk selalu memghasilkan senyawa yang kurang aktif.

ü  Aktivitas optimal:

atom X dan N dipisahkan oleh 2 atom C & jarak antara pusat cincin aromatik dan N alifatik =5,6 oA  karena serupa jarak rantai samping molekul histami. Perpanjangan  Sigma atom C  atau adanya percabangan pd rantai samping : aktif turunBila gugus2 pd X dan N membentuk konformasi trans : lebih aktif dibanding konformasi cis.

 

 

 

1.